В первые годы после основания Симбирска в 1648 году в городе и его окрестностях поселились католики – бывшие подданные Речи Посполитой из числа военнопленных Русско-польской войны 1654 – 1667 годов. В 1817 году в Симбирске открывает первый в городской истории магазин бакалейных и колониальных товаров австрийский подданный Жульен (он же Иван Иванович) Макке. Ж. Макке со временем приобрёл известность в Поволжье и России. Общественный деятель, благотворитель, Иван Иванович был глубоко верующим католиком. С его помощью около середины XIX века в городе на Лисиной (ныне К. Либкнехта) улице была оборудована католическая часовня. При ней, вплоть до 1864 года, постоянно служил священник о. Фульгентий Лясковский.
Но, формально, самостоятельный католический приход «во имя обретения св. Креста Господня» появился в Симбирске только в 1874 году.
Храм освящен 4 октября 1894 года. Отделка храма продолжалась до 1896 г
В 1909 году было образовано Приходское благотворительное общество при Римско-Католической церкви в г. Симбирске. Количество католиков в крае стремительно выросло в годы 1-й мировой войны 1914 – 1918 годов, за счёт массового притока беженцев, интернированных и военнопленных.
Развитие истории католического прихода оборвали события 1931 года, когда, одновременно с большинством православных церквей, городские советские власти закрыли и изъяли у верующих католиков Ульяновска храм в честь Воздвижения Святого Креста. 28 августа 1931 года храм был закрыт для богослужений и превращен в общежитие.
В октябре 1941 года храм стал кафедральным собором Русской православной Церкви.
Храм действовал до 1959 года, когда был закрыт и разрушен.
На месте, где ранее стоял католический храм, ныне построен и сдан в 2000-х годах жилой многоквартирный дом.
14 января 1994 г. состоялась официальная регистрация Религиозной организации прихода Воздвижения Святого Креста Римско-Католической Церкви г. Ульяновска. Вновь созданный приход официально окормлял постоянно живущий в Самаре и Пензе священник Филипп Андрюс. Его усилиями в Ульяновск была доставлена частица мощей св. Николая Мирлинского, ныне почитаемая вместе с древним образом в православном Всехсвятском храме Ульяновска. В 2004 г. в Ульяновск назначен постоянный настоятель о. Ариэль Альварес Тонкович, из Конгрегаци Воплощённого Слова. В 2005 г. был приобретён приходской дом (ул. З. Космодемьянской, 29) и оборудована часовня. В её алтаре помещено Распятие, находившееся в прежнем католическом храме, открытом в Симбирске в 1894 г.
22 октября 2012 года новым настоятелем назначен священник Воплощенного Слова о. Роберто Иезекииль Айяла.